Im Zentrum des ausgezeichneten Forschungsprojekts „Antisense oligonucleotides inducing genetic compensation as therapeutics for rare diseases (ASO-2-Rescue)“ steht das Gen Utrophin, das dem Dystrophin-Gen strukturell ähnelt und dessen Funktion teilweise übernehmen kann. Um Utrophin anzuschalten, setzen die Forschenden an einer überraschenden Stelle an: nicht am Utrophin selbst, sondern am defekten Dystrophin-Gen. Mit maßgeschneiderten molekularen Werkzeugen, sogenannten Antisense-Oligonukleotiden, greifen sie in das Ablesen des Dystrophin-Gens ein. Dadurch wird dessen Bauanleitung von der Zelle abgebaut. Dieser Abbau wiederum signalisiert der Zelle, verstärkt Utrophin zu bilden. Aus zwei ursprünglichen Ansatzpunkten am Dystrophin-Gen sind inzwischen neun geworden. Rund 90 verschiedene Moleküle wurden entworfen und in menschlichen sowie in Maus-Muskelzellen getestet. Mehrere vielversprechende Kandidaten lösen den gewünschten Effekt aus, bislang nachgewiesen auf Ebene der RNA, also der Abschrift des Gens.
Die aussichtsreichsten Moleküle werden inzwischen auch über die Zellkultur hinaus getestet: Das Team hat ein Verfahren etabliert, um sie direkt im Muskel der Maus zu erproben. Erste Versuchsreihen sind bereits abgeschlossen, weitere Ergebnisse werden in Kürze erwartet. Parallel baut das Team ein neues Modell auf, das ein ausgeprägtes Krankheitsbild zeigt und die bislang etablierten Modelle ergänzt; es soll der wissenschaftlichen Gemeinschaft künftig zur Verfügung gestellt werden.
Auf dem Weg zur Anwendung: Vom Laborversuch zur Erprobung im Muskel
Derzeit wird geprüft, ob sich der beobachtete Effekt auch auf Ebene des Proteins bestätigt und tatsächlich mehr funktionsfähiges Utrophin in den Muskelzellen entsteht. Erste Proben sind bereits in der Analyse. Zudem hat das Team erste Schritte unternommen, um zwei weitere Seltene Erkrankungen mit demselben Prinzip anzugehen: das Marfan-Syndrom (Gen FBN1) und die Laminopathien (Gen LMNA). Parallel bemüht es sich um Anschlussförderung, um die vielversprechendsten Kandidaten in Richtung klinischer Entwicklung zu bringen.
„Wir sind der Eva Luise und Horst Köhler Stiftung sehr dankbar, dass sie diesen wichtigen Fortschritt ermöglicht hat“, so das Team um Didier Stainier. Diesen Dank können wir als Stiftung nur erwidern: Herzlichen Dank für diese engagierte Forschung, die Hoffnung schafft und Perspektiven eröffnet!
Professor Dr. Didier Stainier im Interview
Lieber Herr Professor Stainier, im Jahr 2025 wurden Sie und Ihr Team mit dem Eva Luise Köhler Forschungspreis ausgezeichnet. Was hat dieser Preis und die damit verbundene Förderung Ihrer Arbeit konkret ermöglicht?
Sehr viel. Durch die Förderung konnten wir unser Testprogramm deutlich breiter anlegen, als wir es uns ursprünglich vorgenommen hatten. Statt der geplanten rund 50 Moleküle haben wir etwa 90 entworfen und getestet. Erst dadurch konnten wir die vielversprechendsten Kandidaten überhaupt erst identifizieren. Zusätzlich haben wir unsere Ergebnisse auf der Jahrestagung der Muscular Dystrophy Association in Orlando vorstellen können. Der Austausch mit anderen Forschungsgruppen dort war für die Weiterentwicklung des Projekts sehr wertvoll.
Was ist das Ziel Ihres Projekts, und wo stehen Sie auf dem Weg dorthin?
Unser Ziel ist es, einen körpereigenen Kompensationsmechanismus so gezielt anzustoßen, dass er den Ausfall eines Gens ausgleichen kann, dessen Mutation die Erkrankung verursacht. Im Fall der Duchenne-Muskeldystrophie geschieht das über das verwandte Gen Utrophin. Wir haben im vergangenen Jahr gezeigt, dass sich dieser Mechanismus mit unseren Molekülen in Muskelzellen zuverlässig und reproduzierbar auslösen lässt. Nun arbeiten wir daran, dies auch auf Proteinebene zu bestätigen und die besten Kandidaten weiter in Richtung einer klinischen Anwendung zu entwickeln. Es ist ein längerer Weg, aber wir kommen dabei spürbar voran.
Wie kann diese Forschung Menschen mit Duchenne-Muskeldystrophie oder anderen Seltenen Erkrankungen konkret helfen?
Duchenne ist bis heute nicht heilbar, und die Erkrankung schreitet über die Jahre fort. Wenn es gelingt, über Utrophin einen Teil der verlorenen Muskelfunktion auszugleichen, könnte das den Verlauf verlangsamen und Betroffenen über einen längeren Zeitraum mehr Lebensqualität und Selbstständigkeit erhalten. Genau darauf arbeiten wir mit Hochdruck hin.
Was sind die nächsten Schritte?
Wir möchten bestätigen, dass unser Ansatz auch auf Proteinebene die gewünschte Wirkung zeigt. Und wir wollen die Erprobung im Mausmodell abschließen. Die vielversprechendsten Kandidaten wollen wir so weit voranbringen, dass sie patentrechtlich abgesichert und für eine klinische Entwicklung bereit sind. Parallel führen wir unsere ersten Arbeiten zu zwei weiteren Genen, FBN1 und LMNA, weiter fort.
Prof. Dr. Didier Y. R. Stainier ist Direktor am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim und zählt zu den international führenden Wissenschaftlern im Bereich der Entwicklungsgenetik. Er studierte Biologie an der Brandeis University (USA) und promovierte an der Harvard University. Nach einem Forschungsaufenthalt an der Harvard Medical School leitete er über viele Jahre ein eigenes Labor an der University of California, San Francisco, bevor er 2012 an das Max-Planck-Institut in Deutschland wechselte. Sein wissenschaftliches Interesse gilt den genetischen und molekularen Mechanismen der Organentwicklung und -regeneration. Mit seinen Arbeiten zur sogenannten transkriptionellen Adaptation hat er ein grundlegendes biologisches Prinzip entdeckt, das potenzielle neue Therapieansätze für genetisch bedingte Erkrankungen eröffnet. Für seine Forschung wurde er vielfach ausgezeichnet, darunter mit mehreren renommierten ERC Advanced Grants. Professor Stainier war der erste Empfänger des Christiane Nüsslein-Volhard-Preises der European Zebrafish Society. Für das Projekt „ASO-2-Rescue“ wurde er 2025 zusammen mit seinen Team-Mitgliedern Dr. Christopher Dooley und Lara Falcucci mit dem Eva Luise Köhler Forschungspreis ausgezeichnet.
Rückblick auf die feierliche Preisverleihung am 25. Juni 2025
